Cell：揭示阿尔茨海默病新机制：大脑“清洁工”能量不足，无法清除细胞斑

阿尔茨海默病（AD）的发现至今已过去了一个多世纪，但仍然是一个只能传染病，治疗或治愈的营养不良。遗传及自然环境被视为是引发该病的重要原因。其中都，髓系蛋白质2中都表达触发酶（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ，TREM2）就是一个与阿茨海默病息息相关的遗传。近日，华盛顿大学医学院的一项上新研究者确实，TREM2的高风险等位基因就会导致小脑中都的免疫蛋白质——小增生蛋白质电磁场赤字。当这些蛋白质在电磁场帐目情形工作时，它们只能有效清除蛋白棕的积累，因而只能必要措施神经细胞以防蛋白棕的损坏。β-淀粉样蛋白是一种黏性蛋白，它是神经细胞在行使正常特性时产生的一种副产物。如果这些蛋白质未能被急剧清除，聚集形成黄褐色，它就就会损坏郊外的神经细胞。β-淀粉样蛋白黄褐色是阿尔茨海默病的主要生化特征之一。该研究者的资深作者Marco Colonna教授话说，“每个人都有一些蛋白棕，但这些小增生蛋白质的户外活动能受到影响黄褐色对神经细胞的损坏程度。”如果小胶蛋白质特性障碍，小脑就就会更快神经萎缩的全过程。如果这些蛋白质特性非常强大，小脑就可以延误这个全过程。”这项研究者结果确实，如果能让小增生蛋白质持续保持电磁场丰盈，那么我们就并能缩减神经损坏，预先阻扰老年痴呆症中都风者经历认知没落。这项研究者刊登在8月10日的Cell学术刊物上。视频缺少：Cell电磁场帐目的小增生蛋白质自噬被激活小增生蛋白质是小脑中都的清洁工，它们困住并毁坏死亡的蛋白质，微生物和水分子大块。Colonna和他的同事之前的研究者已经确实，正常的小增生蛋白质并能攻进蛋白棕，借助损坏区域。然而，缺乏TREM2的激素的小增生蛋白质只能完成这些特性，它们就会任由蛋白棕非常广泛地诱发并损坏神经细胞。为了确视为何携带某种TREM2等位基因的小增生蛋白质只能完成自己的职责，Colonna、研究者员研究者医务人员Tyler Ulland和副教授Wilbur Song及同事们构建了可避免产生淀粉样棕和敲除TREM2的激素。当研究者医务人员在电子显微镜下判读小增生蛋白质时，他们发现这些蛋白质内产生了大量的自噬粘液冻（autophagic vesicles），这些自噬极其引人注目的小增生蛋白质打算消化自身的蛋白质。结合激素组学和RNA测序，研究者医务人员发现这种极其自噬与mTOR接收机路中都缺陷有关，而mTOR接收机路中都能受到影响ATP水平和生物合成途径，这意味着小增生蛋白质的电磁场储备将会耗尽。接下来，研究者医务人员判读了携带了高风险TREM2等位基因的老年痴呆症中都风者尸检的小增生蛋白质。这些蛋白质的自噬系统同样被主因激活。在AD模型激素（5XFAD）中都，缺失TREM2就会使自噬极其引人注目。视频缺少：Cell为小增生蛋白质供能，恢复其困住特性研究者医务人员推测，如果TREM2缺乏导致了电磁场急需，那么为小增生蛋白质共享额外的电磁场也许能就会恢复它们的工作能力。研究者医务人员用一种电磁场丰富的硫——Cyclocreatine检视激素小增生蛋白质，果然发现这些小增生蛋白质重上新攻进了淀粉样蛋白黄褐色。为了的测试这种硫否能缩减活体小脑的损坏，研究者医务人员给敲除TREM2的激素摄食了6个月的Cyclocreatine或安慰剂。结果发现，在摄食Cyclocreatine的激素的小脑中都，小增生蛋白质攻进蛋白棕，神经细胞损坏显着缩减。Ulland话说：“如果你补充小增生蛋白质的激素能力，你可以缩减很多损坏。这确实，小增生蛋白质必需稳定状态很差才能检视这些对神经细胞的严重威胁。”电磁场补充（+cyclocr）可以必要措施Trem敲除的AD模型激素的神经细胞。（蓝色：淀粉样蛋白棕。红色：小增生蛋白质）视频缺少：Cell寻找具有类似Cyclocreatine特性的化学物质Cyclocreatine和它的嘌呤肌酸（creatine）被作为膳食补充剂出售来增肌。然而，这些硫与心脏病、心脏营养不良和激素弊端有关。研究者医务人员已经开始评估其他并能全力支持电磁场激素，同时又没有Cyclocreatine药物的硫。Colonna话说：“我们憎恶赞同去商店为你的父母或祖父母转售Cyclocreatine。服用Cyclocreatine，特别是曾一度服用，就会有十分严重的风险。”TREM2是小增生蛋白质上的一种表面酶，它的等位基因增加了中都风老年痴呆症的风险，这确实特性齐全的小增生蛋白质在小脑牵制营养不良的能力中都起着重要作用。Colonna话说：“我们打算尝试确认能否让小增生蛋白质过极度引人注目从而使它们的特性比正常情形非常强大。如果勉强恢复正常特性，那么小增生蛋白质治疗只就会对那些小增生蛋白质实际上缺陷的人有用。但是如果能使小增生蛋白质主因引人注目，这种疗法也许对每个人都有用。这是一种像是的不太可能。”原始出处;Tyler K. Ulland, Wilbur M. Song, Stanley Ching-Cheng Huang, et al. TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease. Cell. 10 August 2017.